La modulación epigenética de transmisores, receptores y vías son nuevos mecanismos fisiopatológicos que contribuyen al desarrollo del trastorno depresivo mayor (TDM), explicó un ponente en un fascinante simposio en WCP 2019. La identificación y el estudio de moléculas dentro de estas vías, como la acetil-L-carnitina (LAC) y el lactato y neuropéptido Y (NPY): son pasos hacia la personalización de la terapia para el TDM.
La plasticidad cerebral y las respuestas al estrés dependen de1:
- interacciones entre una variedad de mediadores
- un patrón continuamente cambiante de expresión génica controlada epigenéticamente
Además, la modulación epigenética parece promover respuestas antidepresivas rápidas1.
La LAC es un biomarcador potencial y una diana terapéutica
La LAC es un modulador de acción rápida de la función glutamatérgica y la plasticidad estructural del circuito hipocampal ventral en modelos de roedores de estrés crónico. Regula las funciones fisiológicas, incluida la acetilación de las histonas responsables de la expresión génica,2 dijo el primer ponente.
Los niveles de LAC están disminuidos en pacientes con TDM, con la gravedad y la edad de aparición del TDM
Los niveles de LAC están disminuidos en modelos de roedores con rasgos depresivos2 y también están disminuidos en pacientes con TDM, y la gravedad y la edad de inicio del TDM reflejan el grado de deficiencia de LAC3.
Estos primeros hallazgos sugieren que la LAC es un biomarcador potencial para ayudar al diagnóstico de TDM y podría ser un objetivo terapéutico.
El lactato tiene efectos antidepresivos
La neurogénesis del hipocampo juega un papel en los efectos antidepresivos del lactato
Los astrocitos son actores clave en el metabolismo energético y el transporte de glutamato; y responden a la acción del glutamato aumentando la utilización de glucosa y la liberación de lactato, explicó el segundo ponente.4
Describió su investigación demostrando que5:
- La administración aguda de lactato aumenta la concentración de lactato en el hipocampo.
- La administración crónica de lactato mejora el comportamiento depresivo en roedores.
Explicó que los efectos antidepresivos del lactato están asociados con cambios en la expresión de genes diana específicos que afectan la neurogénesis del hipocampo del adulto. Las inyecciones periféricas crónicas de lactato contrarrestan la disminución de la proliferación de progenitores neurales y la supervivencia inducida por el tratamiento crónico con corticosterona.
El NPY tiene efectos antidepresivos
El tercer ponente describió nuevos conocimientos sobre el papel del neuropéptido Y (NPY) en el TDM.
Se ha encontrado una disminución de la expresión de NPY en el cerebro en modelos genéticos y ambientales de depresión en roedores y se puede revertir con tratamientos antidepresivos. Estos hallazgos son paralelos a la expresión disminuida de NPY en humanos diagnosticados con TDM.
En vista de la disminución del sistema NPYérgico en el TDM, se planteó la hipótesis de que el NPY podría desarrollarse como objetivo para estos trastornos.
El NPY del líquido cefalorraquídeo (LCR) está disminuido en pacientes bipolares que tienen antecedentes de intento de suicidio. La disminución del NPY en LCR en pacientes bipolares remitidos puede predecir futuros intentos de suicidio6.
Los posibles mecanismos del efecto antidepresivo del NPY incluyen la inhibición de la liberación de glutamato.
Una oportunidad para repensar los paradigmas traslacionales
Los aminoácidos excitadores y los glucocorticoides tienen funciones clave en la remodelación neural, y los mecanismos epigenéticos median la expresión génica en constante cambio1.
Las comunicaciones metabólicas entre el cerebro y el cuerpo aumentarán la comprensión de la neurobiología y el tratamiento de los trastornos psiquiátricos.
Los nuevos conocimientos sobre las comunicaciones metabólicas entre el cerebro y el cuerpo aumentarán la comprensión de la neurobiología y el tratamiento de los trastornos psiquiátricos. El conocimiento emergente de los modelos de especies cruzadas está destacando el papel de las influencias tanto genéticas como epigenéticas.
La presidenta de la sesión comentó que es fascinante escuchar que todos los tipos de TDM son metabólicos hasta cierto punto, lo que indica nuevos mecanismos de patogénesis, y que la producción y activación de sustancias metabólicas en el hipocampo, una de las cuales es el glutamato, requiere mayor investigación.
Ella destacó cómo:
- NPY, anteriormente conceptualizado como un péptido gastrointestinal, ahora se sabe que afecta la señalización glutaminérgica y podría convertirse en otro fármaco potencial u objetivo de fármaco
- El lactato, anteriormente conceptualizado como un producto final, ahora se reconoce como una molécula de señalización.
Concluyó que comprender la naturaleza multifacética de la transmisión glutaminérgica a medida que el cerebro transporta energía y asociada con la neuroplasticidad y las enfermedades neurodegenerativas promete dar como resultado nuevos fármacos y dianas y un tratamiento más personalizado.
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