En la sesión principal del 35.º Congreso del ECNP (Colegio Europeo de Neuropsicofarmacología [European College of Neuropsychopharmacology]) en Viena, Austria (del 15 al 18 de octubre), la profesora Bita Moghaddam (Oregon Health and Science University, Portland, EE. UU.) discutió cómo se pueden utilizar modelos animales para ayudar a comprender la patología cerebral subyacente de la esquizofrenia. El procesamiento cortical implica la neurotransmisión del glutamato con la identificación del papel de los receptores metabotrópicos Glu2/3 en la psicosis, lo cual conduce a ensayos farmacológicos dirigidos a este receptor. Si bien los estudios iniciales no tuvieron éxito de forma general, mejores resultados fueron obtenidos en pacientes con enfermedad temprana. El papel de los subtipos del receptor de glutamato de tipo ionotrópico N-metil-D
aspartato (NMDA) en la esquizofrenia también es conocido. Una subunidad de los mismos, GluN2A, expresada desde una edad temprana, es propuesta por la profesora Moghaddam como una parte involucrada en el desarrollo de los primeros síntomas de la esquizofrenia. Cuando la expresión de GluN2A es removida en ratas durante la adolescencia temprana, sus estudios mostraron deficiencias en el comportamiento asociadas con anomalías en la organización perceptiva. Como tal, esto podría ser un modelo válido de uso cuando se investigan posibles terapias para personas con esquizofrenia.
El receptor de glutamato en pacientes con esquizofrenia
De acuerdo con la profesora Moghaddam, existe un estancamiento en el tratamiento de la esquizofrenia, ya que aún hay un entendimiento limitado de su patología subyacente. El uso de modelos animales es una forma de ayudar a esta comprensión y de probar hipótesis mecanicistas específicas. Dichos modelos pueden ser usados para construir primero un panorama de la etiología, luego de la fisiopatología y luego de los síntomas específicos. Sin embargo, modelar la esquizofrenia en animales es complicado ya que las dinámicas temporales del padecimiento son difíciles de replicar.
El procesamiento cortical en pacientes con esquizofrenia está relacionado a una disfunción provocada por el glutamato
El procesamiento cortical, dominado por una neurotransmisión dirigida por el glutamato, es disfuncional en pacientes con esquizofrenia. La sinapsis del glutamato tiene un gran número de objetivos farmacológicos, y estudios electrofisiológicos en la corteza prefrontal de la rata
luego de administrarle fenciclidina (PCP), ketamina, o MK801 encontraron que estos conducen a una profunda excitación. Esto ayudó al laboratorio de la profesora Moghaddam a identificar al receptor metabotrópico Glu2/3 (mGlu2/3) como un objetivo, y condujo a ensayos clínicos de fármacos activadores del receptor mGlu2/3. Los resultados mostraron que el tratamiento de 4 semanas condujo a una disminución del 32% en las puntuaciones totales de la Escala de los Síndromes Positivo y Negativo, PANSS (del inglés Positive and Negative Syndrome Scale). Esto fue similar a la disminución del 40% con la olanzapina, pero el agonista mGlu2/3 no fue asociado con síntomas extrapiramidales, aumento de peso o elevación de la prolactina. Sin embargo, aunque en general los amplios ensayos de la Fase III no replicaron resultados, fueron exhibidas mejoras significativas en pacientes con enfermedad temprana, lo cual quiere decir, de acuerdo con la profesora Moghaddam, que este puede ser el mejor momento para intervenir con un fármaco de este tipo.
Factores genéticos en la esquizofrenia
Los estudios también apuntan al papel de los subtipos de receptores ionotrópicos del glutamato N-metil-D-aspartato (NMDA). Estudios genómicos a gran escala muestran la convergencia de asociaciones de variantes tanto comunes como raras, relacionadas con un puñado de genes en pacientes con esquizofrenia. Por ejemplo, se ha identificado que el gen GRIN2A, que codifica una subunidad del receptor NMDA llamada GluN2A, tiene un papel en el riesgo de enfermedad de moderado a sustancial, dependiendo de la variante. Aunque hay poca o ninguna expresión de GluN2A al nacer, esta evoluciona durante los primeros dos años de vida a niveles adultos. La profesora Moghaddam propuso, por lo tanto, que los síntomas de la esquizofrenia relacionados con la pérdida de la función de GRIN2A no evolucionarían sino hasta el periodo de pre adolescencia/ adolescencia, cuando los niveles adultos están siendo alcanzados. La profesora presentó un trabajo realizado en su laboratorio que mostró que en ratas, los niveles de GluN2A permanecieron estables durante
el periodo de desarrollo adolescente (desde el día 21) en la corteza prefrontal medial, el hipocampo, el estriado dorsal y el núcleo accumbens (Kielhold y otros, sin publicar).
Los estudios genómicos mostraron una serie de genes relacionados con la esquizofrenia
Deficiencias del modelado de la esquizofrenia en animales
También se exhibe en la esquizofrenia la aparición de anomalías dopaminérgicas en la adolescencia, que se correlacionan con síntomas positivos y psicosis temprana. Las neuronas de dopamina están localizadas en la sustancia negra (SN) y en el área tegmental ventral (ATV). El trabajo de los colegas de la profesora Moghaddam encontró que, en contraste con las regiones mencionadas anteriormente, en ratas, se experimentó una disminución significativa de GluN2A en desarrollo en estas áreas (Kielhold y otros, sin publicar). Esto puede explicar, postuló Moghaddam, por qué los síntomas positivos relacionados a la dopamina de la esquizofrenia no se manifiestan sino hasta la adolescencia tardía. Esto ha sido replicado en una rata laboratorio (knockout rat ó KO) con el GRIN2A removido, en la que, durante la adolescencia temprana, atacar las neuronas de dopamina en el área tegmental ventral (VTA) y en la sustancia negra (SN), utilizando virus generados por tecnología CRISPR e impulsados por el sistema Cre, condujeron a la disminución de la expresión y pérdida de la función de GluN2A. En este modelo, no se encontraron grandes diferencias de comportamiento en la locomoción de referencia, y el aprendizaje simple guiado por recompensas no se vio afectado (Kielhold y otros, sin publicar); sin embargo, se presentaron otros comportamientos que pueden presentar anomalías en la organización perceptiva.
Los síntomas positivos de la esquizofrenia relacionados con la dopamina, generalmente surgen en la adolescencia tardía
En la tarea de proporción progresiva, un animal tiene que responder a un estímulo con una acción, pero el número de veces necesarias para responder antes de obtener una recompensa aumenta progresivamente. Durante esta tarea, las ratas de tipo salvaje (WT del inglés wild-type) exhiben una pausa posterior al refuerzo en la que se detienen durante periodos de tiempo más largos antes de obtener su recompensa, a medida que aumenta la proporción de exigencias. Se propone que este es un periodo en el que el animal evalúa si el esfuerzo vale la pena. Las ratas KO tienen una gran reducción en la pausa, lo que la profesora Moghaddam postuló se debe a una organización perceptiva alterada (Kielhold y otros, sin publicar). Esto podría deberse, dijo, a una menor influencia del contexto, problemas para optimizar la asignación de esfuerzos y/o una disminución en la capacidad para que su comportamiento sea influenciado por los estímulos negativos.
En una tarea pavloviana, un tono estaba asociado a una recompensa y una luz a una descarga. Una vez que una rata ha aprendido esto, las señales se cambian. En las ratas WT, cuando un estímulo comienza siendo adverso y cambia a gratificante, gradualmente buscan más recompensas, pero con vacilación en comparación con casos en que el estímulo inicial era gratificante. En las ratas KO, si bien aprenden a evitar el estímulo adverso, tan pronto como se convierte en recompensa, rápidamente aprenden a reaccionar a él, sin la vacilación observada en las ratas WT (Kielhold y otros, sin publicar). La profesora Moghaddam propone que esto se debe a deficiencias en la capacidad de usar retroalimentación o representación mental para guiar el comportamiento, o a inferencias
defectuosas y acumulación de evidencia. Esto puede reflejar hallazgos en pacientes con esquizofrenia.
Actualmente se están investigando los moduladores alostéricos positivos de NMDA que contienen GluN2A. Si se demuestra que este tipo de medicamentos son seguros para el uso humano, la profesora Moghaddam postula que podrían usarse en versión animal para descubrir y evaluar tratamientos para síntomas positivos.
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