CGRP: nuevas perspectivas para el manejo de la cefalea

En la conferencia virtual de EHF de este año se presentaron tres nuevas versiones del potencial de las proteínas relacionadas con el gen de la calcitonina que podrían influir en el manejo no solo de la migraña sino también de la cefalea postraumática persistente y la cefalea por uso excesivo de medicamentos.

Cefalea por Uso Excesivo de Medicamentos, ¿causa o efecto?

Aunque la Clasificación Internacional de Trastornos de la Cefalea-3 (ICHD-3 por sus siglas en inglés) tiene definiciones para Cefalea por Uso excesivo de medicamentos (CUEM), Richard Lipton, Bronx, NY, EE. UU., sugirió que, a nivel de población, el uso excesivo de medicamentos agudos para la cefalea parece ser una causa de la CUEM. Sin embargo, a nivel de paciente individual es difícil determinar si el uso excesivo de medicamentos es la causa o el efecto de este tipo secundario de cefalea.

En casos de CUEM, a menudo es el médico quien tiene que tratar de diferenciar la causa del efecto.

Recientemente, en el estudio de Epidemiología y Resultados de la Migraña Crónica (CaMEO por sus siglas en inglés), en el que se incluyeron 16,789 pacientes con migraña episódica y crónica, el 17.7% cumplió con los criterios de uso excesivo de medicamentos (UEM)1. De estos, aproximadamente un tercio experimentó CUEM.

En el estudio CaMEO, el 17.7% de los pacientes incluidos hacían UEM; un tercio de estos estaban experimentando CUEM

La comparación de los participantes con UEM (aquellos que suelen tomar más de las dosis recomendadas para las terapias agudas para la cefalea) con los que no experimentan UEM produjo hallazgos interesantes. Los que experimentaron UEM tuvieron aproximadamente el doble de probabilidades de experimentar una discapacidad (Puntaje de Discapacidad por Migraña) y una carga interictal (síntoma más molesto). Estos pacientes también fueron generalmente mayores, más propensos a ser mujeres y obesos, tenían más días de cefalea mensuales y más alodinia, tenían menos educación, tenían ingresos más bajos y tasas de empleo más bajas.

Luego, el Dr. Lipton planteó la pregunta: ¿los anticuerpos monoclonales (MAb) dirigidos a los Péptidos Relacionados con el Gen de la Calcitonina (CGRP por sus siglas en inglés) tratan la UEM y la CUEM? Afirmó que se ha demostrado que los MAb reducen el uso de medicamentos para la migraña aguda en la migraña episódica2.  ¿Podría haber un papel importante para estos agentes en el tratamiento de la CUEM?

 

Posible papel de los CGRP en la CPT

La Cefalea Postraumática (CPT) es un trastorno de cefalea de segundo grado muy prevalente e incapacitante y se sabe relativamente poco de sus fundamentos biológicos. Sin embargo, los modelos preclínicos en roedores con conmoción cerebral han implicado un papel de los CGRP en la CPT.

En su breve presentación, Hakan Ashina, Rigshopsitalet, Glostrup Dinamarca, explicó cómo la administración de CGRP a pacientes con CPT persistente que participaban en un pequeño estudio clínico aleatorizado controlado con placebo llevó a que el 70% de los pacientes desarrollaran una exacerbación de las características tipo migraña. Aunque solo hubo 15 pacientes en cada grupo de tratamiento, el resultado del estudio fue estadísticamente significativo (p <0.001), lo que, sugirió el Dr. Ashina, respalda el papel de CGRP en la patogenia de la CPT en humanos.

Cuando se administró CGRP, el 70% de los pacientes con CPT persistente desarrollaron una exacerbación de la cefalea con características similares a las de la migraña.

 

DPC y cefalea con y sin aura

Rami Burstein, de la Facultad de Medicina de Harvard, Boston, EE. UU., hizo una presentación bellamente ilustrada sobre cómo cerrar la brecha entre la Depresión de Propagación Cortical (DPC), una onda sincronizada de despolarización neuronal que se cree que subyace a la mayor parte del aura de la migraña y la cefalea.

Se utilizaron herramientas de imagenología que permitieron visualizar en vivo, en alta resolución, los cambios espacio-temporales que ocurren en los vasos sanguíneos de la pía y la duramadre en modelos animales. De esta manera, se puede conocer la secuencia de eventos que tiene lugar entre la aparición del aura y la activación de los nociceptores.3-6

La cadena temporal de eventos es:

Cuando se administró CGRP, el 70% de los pacientes con PTH persistente desarrollaron una exacerbación de la cefalea con características tipo migraña.

  1. Dilatación rápida y constricción prolongada de las arterias piales.
  2. Cierre rápido del espacio paravascular alrededor de las arterias y venas piales.
  3. Activación inmediata de macrófagos piales.
  4. Dilatación prolongada de arterias durales
  5. Extravasación de proteínas plasmáticas (EPP)
  6. Activación de células dendríticas piales y durales
  7. Activación de macrófagos durales
  8. Activación de nociceptores meníngeos clase C y neuronas trigeminovasculares WDR (fibras C)
  9. Activación del nociceptor meníngeo Aδ y neurona trigeminovascular de alto umbral.

Inicio simultáneo de migraña y aura: ¿nuevo MOA?

¿En qué parte de todo esto aparece el CGRP como agente de neuropatología de la migraña? En la migraña con aura, la DPC promueve la liberación de CGRP en los vasos meníngeos, provocando la activación periférica de las aferentes nociceptivas (entre los pasos 8 y 9 en la cadena temporal de eventos).7,8  Dada la ubicación periférica de los nervios trigémino, esto puede explicar cómo los anticuerpos anti-CGRP, que no cruzan la barrera hematoencefálica, provocan su efecto en aquellos individuos que experimentan la aparición de cefalea y aura al mismo tiempo. El profesor Burstein propone una conexión neuronal que desencadena la activación de la fibra C y la liberación temprana de CGRP inmediatamente después del paso 1 en la cadena de eventos.

Inicio simultáneo de cefalea y aura, ¿debido a la liberación temprana de CGRP desencadenada al principio de la cadena de eventos?

Una posibilidad intrigante. Alternativamente, puede ser simplemente que la patología de las diversas formas de cefalea migrañosa tenga un mecanismo de acción alternativo. Esperamos averiguarlo.

Our correspondent’s highlights from the symposium are meant as a fair representation of the scientific content presented. The views and opinions expressed on this page do not necessarily reflect those of Lundbeck.

Referencias
  1. Schwedt et al. 2020. In review.
  2. Tepper et al. Headache 2019; 59 (S1):162-163
  3. Zheng et al. J Neuroscience 2010;30:8807-8814
  4. Schain et al. J Neuroscience 2017;7:2904-2915
  5. Schain et al. Ann Neurol 2018;83:508-21
  6. Schain et al. J Neuroscience 2019;39:6001-6011
  7. Burstein et al. J Neurosci 2015; 35:6619-6629
  8. Tepper & Spears. Neurol Clin 2009;27;417-427
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